PAED7902 Lecture 1 · 精准医学导论（Introduction to Precision Medicine）

预习笔记：从治疗到预测预防的医学范式转变；孟德尔病携带者筛查（α-地贫）、多基因风险评分 PRS、BRCA1/2 癌症风险、药物基因组学；多组学层次模型与液体活检；学习型医疗系统，含课堂录音要点与自测题。

一、本讲信息

  • 课程：PAED7902 Introduction to Genomic Medicine and Precision Health（基因组医学与精准健康导论），MMedSc 项目核心课程
  • ** 讲次**：Lecture 1 — Introduction to Precision Medicine（精准医学导论）
  • ** 日期**：2026-09-05
  • ** 授课教师**：Wanling Yang, Ph.D.，香港大学儿童及青少年医学系（Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, University of Hong Kong），兼课程协调人（来源：课件首页与课堂录音）
  • ** 课件**：Precision_Medicine_Prelude.pptx（26 页，含演讲者备注）；配套预习自测题（含答案版与不含答案版）

二、学习目标

  1. 对比"今日医学"（以诊断治疗为中心、间断就医）与"未来医学"（以预测、预防、纵向监测为中心）的范式差异，理解技术与数据的推动作用。
  1. 说明基因组信息如何支持四类临床应用：孟德尔病（Mendelian disease）携带者筛查与产前干预、复杂疾病多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）、癌症遗传风险预测、药物基因组学（pharmacogenomics）指导用药。
  1. 阐述多组学（multi-omics）层次模型，理解基因组只是生物系统的其中一个维度。
  1. 举例说明临床前疾病检测（pre-clinical disease detection）的思路：阿尔茨海默病血浆生物标志物、自身抗体、多模态液体活检（liquid biopsy）。
  1. 讨论将基因组学整合进医疗体系与公共卫生的机遇与限制（数据解读、人才培养、政策与伦理）。

三、核心内容

1. 医学范式的转变：从治疗到预测与预防

课堂开场提问"今天的医学关注什么"（课堂录音）：今日医疗以** 诊断与治疗为中心，患者出现症状才就医，预防仅限疫苗和定期体检，对个体患病风险的预测几乎为零。未来医疗应转向 预测（prediction）—预防（prevention）—纵向监测（longitudinal monitoring）**：识别高风险人群，分层施策，在发病前干预。
推动这一转变的三个因素（课堂录音）：新一代技术产生海量数据；人工智能（artificial intelligence, AI）与机器学习提升数据分析能力；社会对医疗投入持续增加（香港目前约 8% GDP 用于医疗）。录音中举例：两位非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer）患者诊断相同，但癌细胞体细胞突变（somatic mutation）谱不同，涉及通路不同，对治疗的反应也不同——这正是精准医学（precision medicine）"在分子层面理解疾病机制、区分患者"的核心思想。

2. 未来场景：基因组序列先行进入病历

课件第 2 页描绘愿景：大多数到达三级医疗机构的患者，病历中已有一份基因组序列。其技术前提包括：
  • 短读长（short-read）与长读长测序（long-read sequencing）结合改进的群体参考基因组（population reference genomes），可近乎完整地检出遗传变异，包括结构变异（structural variants）与既往难以检测的基因组区域；
  • 大量致病变异的临床意义已被充分表征，个体基因组解读更有把握；
  • 大规模人群研究显著提高了常见疾病多基因风险预测的准确性。
录音强调：** 检出（detection）与解释（interpretation）缺一不可**——既需要个体的完整基因组，也需要大规模群体数据库作为参照来判断哪些变异可能致病。

3. 基因组能告诉我们什么（一）：孟德尔病

** 孟德尔病（Mendelian disease）**：由单个基因突变引起、按孟德尔遗传规律传递的疾病，通常效应大、外显率高。课件以两个案例说明"有一份基因组就能做的事"。
** 案例 A：α-地中海贫血（alpha thalassemia）。香港最常见的遗传病。致病突变为 --SEA 缺失（Southeast Asian deletion，东南亚缺失）——一个 奠基者突变（founder mutation）**：约 3000 年前发生在一个人身上，如今检出的突变全部源于该祖先（课堂录音）。人类 α-珠蛋白基因共有 4 个拷贝（每条 16 号染色体上 α2、α1 各一个）：缺 3 个基本无症状（携带者），缺 2 个多数无碍，缺 1 个为血红蛋白 H 病（Hemoglobin H disease），4 个全缺则为 Hb Barts 水胎综合征（Hemoglobin Barts hydrops fetalis syndrome），胎儿无法存活。
香港人群中该突变携带率（carrier frequency）为 4.5%，若夫妇双方均为携带者：
公式含义：父方携带概率 × 母方携带概率 × 双携带者夫妇每次妊娠生育隐性纯合受累儿的风险（1/4）。若事先知道双方基因组，即使无家族史也能预警，并提供产前诊断（prenatal diagnosis）或植入前遗传学检测（pre-implantation genetic testing）等选项。
** 案例 B：新冠重症易感性**。研究纳入 659 例危及生命的新冠病例与 534 例无症状感染者对照，发现 3.5% 重症病例携带 I 型干扰素通路（type I interferon pathway）相关基因（如 TLR3、IRF7、IFNAR1）的罕见功能缺失变异（loss-of-function, LOF），而在无症状对照中缺如。该通路是抗病毒免疫应答的关键信号系统；若携带状况事先可知，防护与治疗均可分层管理。

4. 基因组能告诉我们什么（二）：复杂疾病与 PRS

** 复杂疾病（complex diseases）**：遗传与环境共同作用所致的常见病（如冠心病、糖尿病、自身免疫病）。录音说明其遗传贡献约占一半，但无法归因于单个基因，而是数百个位点、每个位点效应很小。
** 多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）：将全基因组大量常见变异（common variants）的效应大小加权求和，得到反映个体遗传易感性的总分。课件图示 PRS 在人群中近似 正态分布**（mean = 0, SD = 1），因此可换算为人群百分位。以冠心病（coronary artery disease, CAD）为例：评分位于人群前 8% 者，风险约为其余人群的 3 倍；分位越极端风险越高（课堂录音）。CAD 人群患病率约 10–12%（课堂录音）。
两个关键交互效应：
  • PRS 调节传统危险因素的效应（课件第 8 页，引自 Circulation 2021;143(14):1452-1454, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051843）：按 PRS 低/中/高分层后，相同低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平对应的 CAD 风险不同——高 PRS 者风险随 LDL 升高最快。临床含义：PRS 高者应更积极控制 LDL、更早开始监测。
  • ** 基因与生活方式交互**（课件第 9 页）：高遗传风险人群中，健康生活方式者 10 年风险约 5.1%，不健康生活方式者约 10.7%——尽管遗传易感，风险仍可降低近一半。课件口号原文："Genetics loads the gun, lifestyle pulls back the trigger"（基因上膛，生活方式扣动扳机），核心信息是** 遗传风险不是宿命**。
录音补充：动脉粥样硬化（atherosclerosis）在心肌梗死前 20–30 年即已开始，预防的时间窗口很长。

5. 癌症风险预测与预防

BRCA1/BRCA2 与乳腺/卵巢癌（课件第 11 页）：一般人群女性乳腺癌终生风险约 13%，携带 BRCA1/2 致病变异者为 50–85%（演讲者备注给出 36–85%，即 3–7 倍）；卵巢癌终生风险从 1.7% 升至 10–45%。携带者可采取的措施：加强监测（closer monitoring）、更早开始筛查、预防性手术或预防性化疗、风险规避（演讲者备注）。课堂录音以知名女演员、BRCA1 携带者（即 Angelina Jolie 的公开案例；转写中人名识别不清）为例：其母亲与小姨均死于乳腺癌，她因此接受预防性双侧乳腺切除及卵巢输卵管切除。
** 等位基因频率—效应谱**（录音讲解课件第 11 页配图）：横轴为变异的人群频率，纵轴为效应大小/外显率（penetrance）。BRCA1/2 属罕见高外显率变异（影响不到 1% 人群，但携带者效应极大）；ATM、CHEK2 等属中等频率中等效应；常见变异则人人携带、单个效应很小，需以 PRS 汇总。乳腺癌风险预测将三类信息结合使用。
录音中的政策讨论：现行筛查政策基于** 人群平均风险**——对低于平均风险者过度、对高于平均风险者不足；未来政策应基于个体风险定制筛查的起始年龄与强度。

6. 药物基因组学（Pharmacogenomics）

** 定义**：研究遗传变异如何影响药物反应、疗效与毒性的学科（预习题标准答案）。目标：the right drug, the right dose, the right patient（对的药、对的剂量、对的患者）。
  • ** 卡马西平（carbamazepine）与 HLA-B15:02**：卡马西平是常用抗癫痫药，对 99% 的人安全；但携带 HLA-B15:02 等位基因者患 Stevens-Johnson 综合征（SJS，一种严重皮肤不良反应）的风险约为一般人群的 2000 多倍——课件给出 OR ≈ 2500，且该研究中 100% 病例携带此等位基因。录音说明：香港公立医院（如玛丽医院）处方卡马西平前已常规检测该基因；未来若基因组已在病历中，处方系统可直接自动警示并建议换药，无需另行检测。
  • 氯吡格雷（clopidogrel）与 CYP2C19（课件第 14 页）：氯吡格雷是前体药（prodrug），须经 CYP2C19 酶代谢活化才有效。携带 CYP2C19*2/*3 功能缺失变异者无法充分活化药物，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）术后支架血栓（stent thrombosis）及主要不良心血管事件风险升高 1.5–1.7 倍——应改用其他药物。

7. 基因组之外：多组学视角

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）（课件第 16 页）：病理形态学难以区分其异质性；若对肿瘤细胞做 RNA 测序（RNA-seq，转录组测序 transcriptome sequencing），按约 20 个基因的表达水平（热图中绿=低表达、红=高表达）聚类，可将 DLBCL 分为 ABC、GCB 与原发纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）三种分子亚型。录音给出关键数据：GCB 亚型 5 年生存率约 75%，ABC 亚型约 40%——形态相同的"一种病"在分子层面实为预后和治疗不同的疾病。
** 多组学层次模型**（课件第 17 页）：
组学层次
对应信息
基因组（Genome）
患病风险（由遗传决定的基础水平）
表观基因组（Epigenomics）
调控（环境以 DNA 甲基化、组蛋白修饰留下标记）
转录组（Transcriptomics）
基因激活状态
蛋白质组（Proteomics）
功能执行
代谢组（Metabolomics)
生理状态
表型（Phenotype）
疾病结局
录音解释表观遗传学（epigenetics）：多数环境因素并不直接引起 DNA 序列突变，而是以甲基化或组蛋白修饰的变化在基因组上留下可检测的标记。课件总结句："Precision medicine fails when genomics is ignored—and fails differently when genomics is used alone."（忽视基因组时精准医学会失败；只用基因组时则以另一种方式失败。）

8. 临床前疾病检测（Pre-clinical Disease Detection）

对阿尔茨海默病、晚期癌症等治疗手段仍有限的疾病，早期检测可争取干预窗口：
  • ** 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）**：病理改变早于症状 10–20 年。血浆生物标志物（plasma biomarkers）——磷酸化 tau 蛋白（p-tau）、β 淀粉样蛋白 42/40 比值（Aβ42/40）、神经丝轻链蛋白（neurofilament light, NfL）——有望在认知下降前实现风险分层。
  • ** 系统性红斑狼疮（SLE）**：美国军队储存血清队列研究（N Engl J Med. 2003;349(16):1526-1533）发现，自身抗体（autoantibodies）可早于 SLE 诊断数年出现，并按可预测的顺序逐步累积。SLE 患病率低（约 1/1000，录音），不适合全民筛查；但基因组风险（PRS）+ 自身抗体 + 家族史联合可锁定值得筛查的高危个体。
  • ** 多模态液体活检（multimodal liquid biopsy）**（课件第 20 页）：抽取外周血，检测游离 DNA（cell-free DNA, cfDNA）的突变、甲基化模式与片段组学（fragmentomics）特征，经 AI 整合，实现癌症检出并预测组织起源（tissue-of-origin）。多数癌症死于发现过晚；在肿瘤仍可手术的早期检出，治疗效果通常更好（录音）。

9. 新范式与学习型医疗系统

  • ** 从反应到预测**（课件第 22 页）：基因组学使症状出现前的风险预测成为可能；据此对预防与筛查分层；早期干预改变疾病轨迹（disease trajectory）。
  • ** 持续健康监测**（课件第 23 页）：分子层面（cfDNA、蛋白质组、代谢组）、生理层面（可穿戴设备的心血管与血糖监测）、环境层面（暴露组 exposome、生活方式、污染）、影像层面（功能影像、分子影像及 AI 辅助判读）。录音示例：影像偶然发现性质不明病灶时，可 3–6 个月随访复查、比较纵向变化，而非立即手术。
  • ** 学习型医疗系统（Learning Health System）**（课件第 24 页）：每位患者贡献数据 → 数据改进模型 → 改进后的模型帮助下一位患者。演讲者备注指出："Precision medicine is often described as individualized medicine. In reality, it is individualized medicine built on collective experience."（精准医学常被描述为个体化医学，实质是建立在集体经验之上的个体化医学。）录音进一步说明：科研与临床的边界将变得模糊，每位患者同时是研究对象；"经验"将从个体医生的经验扩展为数百万患者的数据库经验。
  • Dr. DATA 漫画（课件第 25 页）：未来医生基于 300 万癌症患者的数据分析告知患者"95.45% 完全康复概率"。录音观点：AI 不会取代医生，医生仍做最终决策，但 AI 将深度参与决策过程。

四、关键图解

【图待补】slide7-prs-cad-distribution.png — PRS 分布 图 1（课件 Slide 7）：冠心病多基因风险评分（PRS）在人群中的分布，近似正态分布（mean = 0, SD = 1）。课件标注了高危尾部对应的人群百分位（8%、2.3%、0.5%）；评分越靠近分布右端，相对人群的患病风险越高。
【图待补】slide8-ldl-prs-cad.png — LDL×PRS 交互 图 2（课件 Slide 8，引自 Circulation 2021;143(14):1452-1454）：按 PRS 低/中/高分层后，LDL 水平与 CAD 风险的关系。相同 LDL 水平在高 PRS 人群中带来的风险上升最快，说明 PRS 可调节传统危险因素的效应强度，从而指导降脂治疗的强度。
【图待补】slide16-dlbcl-heatmap.png — DLBCL 热图 图 3（课件 Slide 16）：DLBCL 转录组表达谱热图示意（绿=低表达，红=高表达）。基于约 20 个基因的表达模式，形态学上难以区分的 DLBCL 可聚类为 ABC、GCB、PMBCL 三种分子亚型，其预后与治疗选择不同。
【图待补】slide20-liquid-biopsy.png — 液体活检 图 4（课件 Slide 20）：多模态液体活检流程——外周血 cfDNA 的突变、甲基化与片段组学特征经 AI 整合，实现症状前癌症检出与组织溯源预测。
【图待补】slide22-reaction-to-prediction.png — 范式转变 图 5（课件 Slide 22）：精准医学的范式转变——从"出现症状后治疗"到"症状出现前预测风险"，通过基因组学实现症状前风险预测、预防与筛查分层及早期干预。
【图待补】slide25-dr-data.png — Dr. DATA 图 6（课件 Slide 25）："Dr. DATA"漫画描绘的未来医疗：个体化决策基于数百万患者的数据库经验（课件原文：300 万癌症患者数据、95.45% 康复概率）。

五、课前思考 / 自测

以下题目改编自本讲配套预习题（Lecture_1_Prelude_questions）：
  1. 关于未来精准医疗的图景，下列哪项描述最准确？（答案：B——大多数患者在疾病发生前，病历中已备有基因组信息） A. 出现症状后才开始治疗；B. 发病前已有基因组信息；C. 一种药物治愈所有疾病；D. 基因检测取代医生
  1. 多基因风险评分（PRS）的计算基础是什么？（答案：C——大量常见变异的累积效应） A. 单个高外显率突变；B. 仅线粒体 DNA；C. 许多常见变异的联合效应；D. 基因表达水平
  1. 计算：某 α-地贫致病变异携带率为 0.045，双亲均为携带者时，受累妊娠的预期频率是多少？（答案：0.045 × 0.045 × 0.25 ≈ 0.000506，即约每 10000 次妊娠 5 例）
  1. "Genetics loads the gun, lifestyle pulls back the trigger" 表达了什么含义？（要点：遗传决定易感性；生活方式等环境因素影响疾病是否发生；遗传风险并非宿命，可被干预改变）
  1. 讨论题："忽视基因组时精准医学会失败，只用基因组时则以另一种方式失败"——请解释。（要点：基因组提供遗传风险约束；疾病发生还依赖转录组、蛋白质组、代谢组、生理与环境因素；多组学整合优于仅用基因组的策略）

六、课堂要点补充（来源：课堂录音转写）

以下要点提取自英文语音识别转写，识别噪声已忽略。
第二部分课程概要（基因组学基础，为后续讲次铺垫）：
  • ** 孟德尔三大定律及其例外**：分离律（segregation，等位基因在配子形成时分离，子代各得其一）；自由组合律（independent assortment，仅适用于基因组上距离足够远、不连锁的基因）；显性律（dominance，存在共显性如 ABO 血型、数量性状等例外）。录音借此引出** 检测偏差（detection bias）**概念：我们总是先检出效应大、易发现的极端情况（如孟德尔突变），不能因此假设所有遗传效应都是大效应——复杂、微小的效应更普遍。
  • ** 测序技术演进**：Sanger 测序 → 二代测序（next-generation sequencing, NGS，短读长约 2×150 bp）→ 长读长测序。历史上定位克隆依赖连锁分析（linkage analysis，仅数百至数千标记）；如今直接全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）并对照数万人群体数据库判断变异致病性。临床场景对完整性要求远高于科研：录音认为短读长测序难以满足临床标准，长读长、近乎完整的变异检出加上可靠的注释解读，才是基因组测序纳入常规医疗的前提。
  • ** 科研案例**：授课教师实验室约 17 年前完成香港首例全外显子组测序（whole exome sequencing, WES），在一名婴儿期发病的克罗恩病患者中检出 IL-10 受体 α（IL10RA）基因突变，属当时世界最早发现该通路突变致婴儿型克罗恩病的团队之一。
  • ** 群体基因组数据库**：设想建立百万量级中国人基因组数据库，用于等位基因频率估计与变异过滤。录音强调：低层数据分析技能将逐渐被 AI 取代，** 数据解读能力**（理解变异的生物学意义）愈发重要，这是本课程对学生的培养重点。
  • ** 基因组基本参数**：约 30 亿碱基对、23 对染色体、约 2 万个蛋白编码基因；任意两人平均约每 1000 个碱基对有 1 个差异。变异类型：单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP，最常见）、小插入缺失（indel）；中等尺度——微卫星重复、拷贝数变异（copy number variation, CNV，可用比较基因组杂交芯片 array CGH 检测）；大尺度——染色体数目异常（如 21 三体，因 21 号染色体基因数最少而可存活）与易位。
  • ** 遗传模式与机制对应**：常染色体隐性（autosomal recessive，如囊性纤维化、地中海贫血；机制多为功能缺失，一个正常等位基因足以维持健康）；常染色体显性（autosomal dominant，如 Marfan 综合征、Huntington 病；机制为单倍剂量不足 haploinsufficiency 或功能获得 gain-of-function）；X 连锁隐性（如 Duchenne 肌营养不良、血友病 A，主要累及男性）；X 连锁显性（如 Rett 综合征，男性胚胎不能存活，仅见于女性）。
  • ** 囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）**：欧洲裔人群最常见的严重遗传病，致病基因为 CFTR（由港大前校长徐立之 Tsui Lap-chee 在多伦多大学期间发现；录音提及"本校前校长"，转写中人名有误）；北欧裔携带率约 1/25，发病率约 1/2500，已报道 CFTR 变异逾 2000 种。不同突变有对应靶向药物（如 G551D、F508del 各有专门疗法），属精准医学的成功案例。
  • ** 肿瘤靶向治疗**：化疗放疗之外，靶向治疗（targeted therapy）须先确认患者肿瘤细胞中存在相应靶点，再决定用药，是精准医学的重要组成部分。
** 第一部分的课堂补充**：
  • 新冠重症研究中 I 型干扰素通路的意义：该通路是病毒感染后激活 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、NK 细胞等免疫细胞的第一信号；通路基因功能缺失则免疫应答难以启动。
  • 医疗政策与劳动力：精准医疗从"治疗体系"转向"预测预防体系"需要大量投入，且需要既懂医学又懂技术与数据解读的 workforce；基因组素养（genomic literacy）与遗传咨询沟通能力是关键技能。
  • 记忆要点：为收集大样本申请经费困难重重；未来若医疗系统在诊疗过程中自动积累数据，每位患者即研究对象，科研与临床的分离将逐渐消失。

七、参考材料

  1. ** 主课件**：Materials/Precision_Medicine_Prelude.pptx（Wanling Yang, HKU；26 页，含演讲者备注；笔记插图取自 Slide 7、8、16、20、22、25 内嵌图片）
  1. ** 预习自测题**：Materials/Lecture_1_Prelude_questions_with_answers.docx 与 Lecture_1_Prelude_questions_without_answers.docx（共 27 题、编号至 30，缺 20–22：选择题 12、简答题 6、计算题 1、病例题 3、讨论题 5；本文"课前思考"取材于此）
  1. ** 课堂录音转写**：Recordings/PAED7902-0905.txt（"课堂要点补充"一节取材于此）
  1. 课件内引用文献：Circulation. 2021;143(14):1452-1454（doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051843，LDL×PRS 与 CAD 风险）；N Engl J Med. 2003;349(16):1526-1533（SLE 自身抗体先于诊断出现）
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