PAED7902 Journal Club 4 · 心血管疾病精准医学：LDL、家族性高胆固醇血症与 PCSK9

文献研讨预习笔记：Cell 2015 胆固醇百年综述与 NG 2003 PCSK9 论文——LDL 因果证据四线汇聚；FH 与 LDLR 单倍剂量不足；SREBP 通路与他汀机制；连锁分析定位 PCSK9 GOF 突变；LOF 自然实验与抑制剂；单基因/多基因风险，含自测题。

1. 本讲信息

  • 课程：PAED7902 Introduction to Genomic Medicine and Precision Health（幻灯片扉页写作 PAED7902 Introduction to Precision Medicine）
  • 讲次：Journal Club 4 —— Revision of Cardiovascular Diseases（心血管疾病复习）
  • 日期：2026 年 11 月 1 日
  • 授课教师：Wanling Yang, PhD
  • 配套文献（Journal Club 研读材料）：
      1. Goldstein JL & Brown MS. A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes to Statins. Cell 161, 2015（文件 LDL_Cell2015_Final_new.pdf，下称「Cell 综述」）
      1. Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics 34:154–156, 2003（文件 ng1161.pdf，下称「NG 2003 论文」）
本讲的核心信息（central message，幻灯片第 2 页）：冠心病（coronary heart disease, CHD）主要由携带胆固醇的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）驱动；血液中 LDL 水平主要由肝细胞的 LDL 受体（LDL receptor, LDLR）控制，LDLR 负责把 LDL 从血液中清除。

2. 学习目标

依据幻灯片第 3 页，学完本讲应能够：
  1. 解释为什么 LDL 被视为动脉粥样硬化（atherosclerosis）的因果驱动因素；
  1. 描述 LDLR 突变如何导致家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）；
  1. 解释他汀类（statins）药物降低 LDL 的机制；
  1. 解释为什么 PCSK9 被称为精准医学的成功案例；
  1. 区分单基因（monogenic）与多基因（polygenic）心血管风险，并把论文内容与课程主题——风险预测、早期预防、靶向治疗——联系起来。

3. 核心内容

3.1 基础概念：冠心病、胆固醇与 LDL

** 冠心病是什么（幻灯片第 4 页）**：冠状动脉（coronary arteries）为心肌供血；动脉粥样硬化指脂质斑块在动脉壁内逐渐堆积；当斑块破裂并形成血栓、阻塞血流时即发生心肌梗死（heart attack / myocardial infarction）。一句话概括：LDL 参与斑块形成，斑块破裂可导致心肌梗死。
** 术语表（幻灯片第 5 页）**：
术语
含义
Cholesterol（胆固醇）
构成细胞膜所需的脂质分子
LDL
在血液中运送胆固醇的颗粒，俗称「坏胆固醇」
HDL
与保护作用相关的胆固醇颗粒，俗称「好胆固醇」，但生物学更复杂
LDLR
LDL 受体，将 LDL 从血液中清除
ApoB（载脂蛋白 B）
LDL 颗粒表面的蛋白，负责与 LDLR 结合
FH
家族性高胆固醇血症，遗传性 LDL 升高
CAD/CHD
冠状动脉疾病/冠心病
Statin
抑制胆固醇合成、降低 LDL 的药物
PCSK9
促进 LDL 受体降解的蛋白质
需要注意：LDL 本身不是胆固醇，而是** 运载胆固醇的颗粒**。
LDL 颗粒结构（幻灯片第 21 页；Cell 综述 Figure 1）：LDL 是直径约 220 nm、质量约 3,000 kDa 的球形颗粒；核心含约 1,500 分子胆固醇酯（cholesteryl ester），外被约 800 分子磷脂、约 500 分子游离胆固醇和 1 分子巨大的 ApoB 蛋白（约 500 kDa）。ApoB 是被 LDLR 识别的结合标签。
LDL 如何启动动脉粥样硬化（Cell 综述）：LDL 穿过功能受损的内皮进入动脉壁并被滞留；其脂质被氧化，氧化产物修饰 ApoB 上的赖氨酸残基；被修饰的 ApoB 由巨噬细胞（macrophage）表面的清道夫受体（scavenger receptor）识别并内吞，巨噬细胞转变为充满胆固醇的泡沫细胞（foam cell）；泡沫细胞分泌细胞因子引发炎症反应，平滑肌细胞增殖、产生胶原，斑块不断增大，最终破裂形成血栓堵塞血管。在同等 LDL 水平下，吸烟、高血压、糖尿病等因素会加速斑块进展。

3.2 LDL 是因果因素：四条证据线的汇聚

幻灯片第 20 页总结 LDL 致动脉粥样硬化的证据来自四个方向，Cell 综述称之为百年来实验、遗传、流行病学与治疗学证据的共同汇聚（幻灯片称之为 triangulation，三角互证）：
  1. ** 实验证据**：1913 年 Anitschkow 给兔喂纯胆固醇诱发严重动脉粥样硬化；1910 年 Windaus 发现人主动脉斑块中胆固醇含量是正常动脉的 25 倍。
  1. ** 流行病学证据**：Keys 七国研究（1953 年启动，16 个队列）显示膳食饱和脂肪摄入与血清胆固醇相关（r = 0.87），血清胆固醇与致死性冠脉事件相关（r = 0.80）；日本渔民队列血清胆固醇均值约 165 mg/dL，东芬兰护林员约 270 mg/dL，后者冠脉事件发生率约为前者 13 倍。
  1. ** 遗传学证据**：LDLR 突变导致极高的 LDL 和早发心脏病（FH，见 3.3 节）。
  1. ** 治疗学证据**：降 LDL 药物（他汀）减少心肌梗死（见 3.5 节）。
Cell 综述 Table 1 给出的百年时间线要点：1919 年 Herrick 借心电图在存活患者中确诊心肌梗死；1933 年 Schoenheimer 发现胆固醇合成的终产物反馈抑制；1938 年 Müller 描述 FH 呈常染色体显性遗传；1955 年 Gofman 用分析性超速离心分离出 LDL 与 HDL；1973 年 LDLR 被发现；1976 年 Endo 发现首个 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）；1987 年第一个他汀 Mevacor 获批；1994 年 4S 研究证明他汀减少心梗并延长寿命；1997 年 SREBP 通路被阐明；2006 年 PCSK9 被确认为 LDL 受体的降解者。

3.3 家族性高胆固醇血症（FH）：LDLR 突变与基因型-表型关系

FH 的特征（幻灯片第 24 页）：遗传性、出生起 LDL 即显著升高；多为常染色体显性（autosomal dominant, AD）遗传；早发心脏病；明确家族史；最常由 LDLR 突变引起。Cell 综述指出该病 1938 年由 Müller 首报，杂合子人群中早发心梗发生率约升高 20 倍。
** 基因型-表型（幻灯片第 26 页；Cell 综述）**：
基因型
LDLR 活性
临床结果
正常
受体数量与功能正常
LDL 清除正常
杂合 FH
约一半受体有功能
LDL 升高（约 2 倍），五、六十岁发生心梗
纯合 FH
受体功能极低或缺如
LDL 极度升高（约 8 倍），儿童期即发生心梗
杂合子携带一条功能缺失的 LDLR 等位基因仍会发病，这是** 单倍剂量不足（haploinsufficiency）**的经典例子：一份正常基因拷贝所产生的受体不足以维持正常功能。Cell 综述补充：杂合 FH 在人群中的频率至少约 1/500，纯合 FH 约 1/1,000,000；LDLR 基因位于 19 号染色体短臂，含 18 个外显子，编码 839 个氨基酸的成熟蛋白，已报道超过 1,200 种致病等位基因突变；部分纯合子完全不能产生功能受体，部分残留 5%–25% 活性。
** 细胞层面的机制（幻灯片第 27 页；Cell 综述 Figure 2）**：正常细胞通过两条途径获得胆固醇——自身合成（限速酶为 HMG-CoA 还原酶）和经 LDLR 摄取 LDL；细胞胆固醇充足时经反馈抑制下调两者。FH 细胞缺少有功能的 LDLR，不能有效摄取 LDL，于是感知「胆固醇不足」而激活自身合成（纯合子成纤维细胞 HMG-CoA 还原酶活性可达正常 100 倍）；但血中 LDL 无法被清除，血浆 LDL 大幅升高并沉积于动脉。
ApoB 突变（幻灯片第 23 页）：除 LDLR 外，LDL 颗粒自身的 ApoB 突变也可致病。经典例子是 ApoB p.Arg3527Gln（R3527Q），导致家族性缺陷性 ApoB-100（familial defective ApoB-100）：精氨酸（带正电）被谷氨酰胺（电中性）取代，LDLR 结合区域丢失正电荷，LDL 与 LDLR 结合效率下降、清除减少，产生类似 FH 的表型。

3.4 SREBP 通路与他汀的作用机制

SREBP 通路（幻灯片第 30 页；Cell 综述 Figure 3/4）：SREBP（sterol regulatory element-binding protein，固醇调节元件结合蛋白）是镶嵌在内质网（ER）膜上的转录因子前体，与伴侣蛋白 Scap（SREBP cleavage-activating protein）结合。当 ER 膜胆固醇低于阈值（约占总脂 5 mol%）时，Scap 结合 COPII 蛋白，把 SREBP-Scap 复合物运至高尔基体，先后经位点 1 蛋白酶（S1P）和位点 2 蛋白酶（S2P）剪切，释放出转录活性片段进入细胞核，上调 LDLR 基因和胆固醇合成酶（含 HMG-CoA 还原酶）的转录。当 ER 胆固醇升高，胆固醇结合 Scap 使其转而结合 Insig，复合物滞留 ER，转录下调。
** 他汀机制（幻灯片第 29 页）：他汀竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶，胆固醇合成的限速酶）。肝内胆固醇合成减少 → ER 胆固醇下降 → SREBP 通路被激活 → 肝细胞表面 LDLR 增多 → 血中 LDL 清除增加 → 血浆 LDL 下降。注意他汀降 LDL 的最终执行者是 增多后的 LDLR**。
** 临床证据（幻灯片第 32 页；Cell 综述）**：第一个他汀 lovastatin（Mevacor）1987 年获批时只证明能降 LDL 且耐受良好；直到 1994 年 4S 研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）才证明他汀减少心梗并延长寿命。Cell 综述引述的荟萃分析（22 项试验、134,000 人）显示：LDL-C 每降低 1 mmol/L（约 40 mg/dL），心血管事件约减少 20%，低危人群同样获益。幻灯片给出的 LDL-C 分级：最优 < 100 mg/dL；接近最优 100–129；边缘升高 130–159；升高 160–189；极高 ≥ 190 mg/dL。
** 基因型决定疗效（幻灯片第 34 页）**：两条 LDLR 拷贝均为无效突变（null mutation）的纯合 FH 患者，他汀不能显著降低其 LDL——药物能抑制胆固醇合成，但肝脏无法新增有功能的 LDLR，LDL 清除无法改善（Cell 综述引 Uauy 1988）。这是「基因型影响治疗反应」的精准医学例证；抗 PCSK9 单抗在这类患者中同样收效有限。

3.5 PCSK9 的发现：NG 2003 论文精读

** 背景（幻灯片第 7–8 页；NG 2003 论文）**：部分常染色体显性高胆固醇血症（autosomal dominant hypercholesterolemia, ADH; OMIM 144000）家系检测不到 LDLR 或 APOB 突变，提示存在第三个致病基因。研究者此前已把该位点（HCHOLA3/FH3）定位到 1p34.1–p32。
** 连锁分析原理（幻灯片第 9 页）**：连锁分析（linkage analysis）基于如下观察——染色体上物理位置相近的基因座在减数分裂中倾向于一起遗传给下一代，因为同源染色体之间的重组（recombination / crossing-over）才使连锁的基因座分开；两个基因座越近，二者之间发生交换的概率越低。在家系中跟踪 DNA 标记与疾病的共分离（co-segregation）：若某标记在多代人中始终与疾病一起传递，致病突变很可能位于该标记附近；偶发的重组个体（recombinant）尤其有信息量，可用来划定包含突变的区间边界。NG 2003 论文使用的标记是微卫星标记（microsatellite / short tandem repeat, STR，短串联重复序列，如 D1S200 为 CA 二核苷酸重复，幻灯片第 14 页），在人群中高度多态，广泛用于连锁分析、法医识别与亲权鉴定。
** 论文关键结果**：
  • 研究在最初确立连锁的家系 HC92（获 29 份样本）及 23 个已排除 LDLR/APOB 的法国家系中进行；参数连锁分析排除 LDLR 与 APOB（lod 记分分别为 −14.05 与 −10.01，θ = 0）。
  • 对 1p34–p32 区域 8 个 Genethon 微卫星标记分型，D1S2742 处两点 lod 值最高达 4.26（θ = 0），多点分析达 4.80。（lod score，对数优势计分：连锁假设与不连锁假设似然之比的对数，惯例上 > 3 视为显著连锁证据。）
  • 单倍型（haplotype）分析把关键区间缩窄至 D1S231 与 D1S2890 之间约 5.9 Mb；幻灯片第 13 页的练习（把 IV-1、IV-2 归为未受累）利用两个方向的重组事件，把致病突变定位于 D1S231 远端、D1S2890 近端，区间含 D1S417、D1S200、D1S2742。区间内 D1S197–D1S2890 共 41 个基因，其中包括 PCSK9。
  • 测序 PCSK9 全部 12 个外显子：HC92 家系发现第 2 外显子 625T→A 突变，预测第 127 位密码子由保守的丝氨酸变为精氨酸（S127R），并产生 MnlI 酶切位点；该突变不在 200 条对照染色体中（非多态），见于 12 名受累家系成员及 1 名总胆固醇位于同龄同性别第 90 百分位的个体（HC92-IV-3），家系内外显率估计 0.94。同一突变也见于 HC2 家系先证者并随疾病分离，证明 HC2-II-5 在早先连锁分析中被误分类（其血脂表型为甘油三酯显著升高，不符合入选标准）；两家系虽地域来源不同却共享单倍型，提示存在共同祖先，而非法国奠基者效应（突变不见于其他 22 个法国 ADH 先证者）。
  • 对 22 个 ADH 先证者系统测序发现第二个突变：HC60 家系先证者第 4 外显子 890T→C，预测 F216L；该先证者 49 岁死于心肌梗死。F216L 位于活性中心（His226）附近，S127R 位于原肽段一级与次级加工位点之间并产生 RGD 序列。
  • 在所检测的 ADH 家系中，PCSK9 突变占 12.5%。PCSK9 编码 NARC-1，属于枯草杆菌蛋白酶样蛋白酶家族的新成员，cDNA 长 3,617 bp、编码 692 个氨基酸，主要在肝和小肠表达，与胆固醇稳态相关。论文当时已指出：只发现错义突变，故倾向于功能获得（gain-of-function, GOF）或显性负机制。
** 事后确认（幻灯片第 16 页）**：S127R 与 F216L 后来被证明是 PCSK9 的功能获得突变，增强 PCSK9 介导的 LDLR 降解，减少 LDL 自血液清除、升高血浆 LDL；S127R 是已知最强的 FH 相关 PCSK9 GOF 突变之一，携带者表型与 LDLR 致病突变所致者相似。

3.6 PCSK9 生物学与「自然实验」

** 机制（幻灯片第 17 页；Cell 综述）**：PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）由肝等器官分泌入血浆，结合肝细胞表面的 LDLR，干扰受体在内吞后的回收过程，促使其走向降解；细胞表面 LDLR 数量因而下降，LDL 清除减少。PCSK9 越多 → LDLR 越少 → 血 LDL 越高；PCSK9 越少 → LDLR 越多 → 血 LDL 越低。
** 人类遗传学双向验证（幻灯片第 18 页；Cell 综述引 Cohen 2006）**：
  • GOF 突变（如 S127R、F216L）：PCSK9 活性增强 → LDLR 减少 → LDL 升高 → 可致 FH。
  • 功能缺失（loss-of-function, LOF）突变：约 3% 白种人携带部分失活的错义突变 R46L，平均 LDL 低约 15%，早发冠脉事件少约 46%；约 2% 非裔美国人携带 Y142X 或 C679X 无义突变之一，LDL 低约 28%，平均 54 岁时观察到的心肌梗死少约 88%。这些保护作用在高血压、糖尿病、吸烟等其他危险因素存在时依然成立。
** 终身降 LDL 优于晚年降 LDL（幻灯片第 33 页；Cell 综述 Figure 5C）：同样幅度的 LDL 下降，PCSK9 LOF 携带者（终身暴露）获得的保护远大于他汀治疗 5 年者——LDL 降 15% 时，前者冠脉疾病约减少 45%，后者约减少 15%；LDL 降 30% 时，前者事件减少接近 90%，后者约 30%。最可能的解释是降 LDL 的 持续时间**：LOF 携带者终生低 LDL，可能从未形成粥样斑块；他汀试验入组的是已确立病变的高危患者。类似的证据还有 NPC1L1（肠道胆固醇转运蛋白）LOF 突变：终身 LDL 仅低 11%，心梗却少 53%。Cell 综述据此提出：降 LDL 越早、越长，保护越大；21 世纪的关键问题是「谁该治、何时治、治多久」。

3.7 从人类遗传学到药物：PCSK9 抑制剂

幻灯片第 35 页的推理逻辑：既然 PCSK9 功能缺失能降 LDL 并减少冠心病，那么抑制 PCSK9 的药物应能模拟这一保护性遗传状态。由此发展出的药物包括：
| 药物 | 类别 | 机制 | | --- | --- | | Alirocumab | 单克隆抗体 | 结合循环中的 PCSK9 | | Evolocumab | 单克隆抗体 | 结合循环中的 PCSK9 | | Inclisiran | 小干扰 RNA（siRNA） | 减少肝脏 PCSK9 的合成 |
Cell 综述补充：早期试验中抗 PCSK9 单抗单药可降 LDL 约 40%，联合他汀可降约 60%；与 mechanism 一致，这类药物在缺乏 LDLR 活性的纯合 FH 患者中同样不能显著降 LDL，进一步支持降 LDL 最终依赖 LDLR。PCSK9 的故事示范了「人类遗传学发现 → 靶点验证 → 靶向药物」的精准医学路径。

3.8 单基因风险、多基因风险与生活方式

** 单基因 vs 多基因（幻灯片第 25 页）**：单基因风险由单个高影响变异强力改变疾病风险，例如致病的 LDLR 变异 → 高 LDL → FH → 早发 CAD 风险；多基因风险由许多常见变异各自的小效应累加而成。单基因变异多用于诊断，多基因评分多用于指导预防强度。
** 多基因风险评分（polygenic risk score, PRS；幻灯片第 36 页）**：PRS 把全基因组范围内的风险等位基因按其效应量加权求和：
PRS = β₁ × variant₁ + β₂ × variant₂ + … + βₙ × variantₙ
其中 variantᵢ 表示个体在第 i 个遗传位点的基因型（通常按风险等位基因个数编码为 0/1/2），βᵢ 是该等位基因对疾病对数几率（log odds）的效应量估计（多来自全基因组关联研究）。幻灯片指出，PRS 处于最高百分位者 CAD 风险可升至约 3–5 倍。
** 风险取决于遗传背景（幻灯片第 37 页）**：LDL-C 升高对 CAD 风险的影响部分取决于多基因背景——高 PRS 者随 LDL-C 升高出现的风险增幅大于低 PRS 者。同样的 LDL 水平，总心血管风险未必相同；这标志着从「只治 LDL 数值」转向「治患者的风险谱」。
** 生活方式仍然重要（幻灯片第 38 页）**：在每个遗传风险层级（包括高 PRS 者）中，有利生活方式（不吸烟、健康体重、规律运动、健康饮食）都能降低 CAD 风险——遗传风险不是注定的结局。幻灯片引用的教学口诀是「Genetics loads the gun; lifestyle and treatment can pull back the trigger」（遗传上膛，生活方式与治疗可以扳回扳机）。

3.9 本讲结论（幻灯片第 39 页）

  1. LDL 是常见慢性疾病中证据最充分的因果因素之一；
  1. FH 表明遗传性 LDL 升高导致早发 CAD；
  1. LDLR 是 LDL 清除的中心环节；
  1. 他汀部分通过增加 LDLR 表达来降低 LDL；
  1. PCSK9 遗传学表明终身降低 LDL 具有很强的保护作用；
  1. PCSK9 抑制剂示范了人类遗传学如何催生靶向治疗；
  1. CAD 的精准医学整合单基因变异、PRS、生物标志物、生活方式与治疗选择。

4. 关键图解

【图待补】slide10-hc92-pedigree.png — HC92 家系图 幻灯片第 10 页（NG 2003 论文 Figure 1）：HC92 家系四代系谱与 1p34.1–p32 区域微卫星标记单倍型。黑色条表示与疾病共分离的突变等位基因单体型；受累成员表现为肌腱黄色瘤、冠心病、早发心梗或卒中；每个个体下方标注测量年龄、总胆固醇（TC）与 LDL-C。
【图待补】slide13-recombination-interval.png — 重组界定区间 幻灯片第 13 页：把 IV-1、IV-2 判为未受累后，两个方向的重组事件表明致病突变位于 D1S231 远端、D1S2890 近端，连锁区间缩窄到含 D1S417、D1S200、D1S2742 的区域（对应论文约 5.9 Mb 关键区间）。
【图待补】slide25-monogenic-polygenic.png — 单基因与多基因风险 幻灯片第 25 页：单基因风险（单个高影响变异，如致病性 LDLR 变异）与多基因风险（多个常见变异小效应累加，如 CAD 多基因风险评分）的对比：前者多指导诊断，后者多指导预防强度。
【图待补】slide27-normal-fh-cell.png — 正常细胞与 FH 细胞 幻灯片第 27 页（对应 Cell 综述 Figure 2）：正常细胞经 LDLR 摄取 LDL 并以反馈抑制自身胆固醇合成；FH 细胞缺乏有功能的 LDLR，无法摄取 LDL，只能代偿性增加自身合成，导致血浆 LDL 持续升高并早期发生动脉粥样硬化。
【图待补】slide30-srebp-diet-statin.png — SREBP 通路与他汀 幻灯片第 30 页（Cell 综述 Figure 4）：肝细胞对三种状态的响应——(A) 低胆固醇饮食时 SREBP 剪切增强，入核片段上调 LDLR 与 HMG-CoA 还原酶；(B) 高胆固醇饮食时剪切受抑，LDLR 减少，血 LDL 上升；(C) 高胆固醇饮食加他汀时他汀阻断 HMG-CoA 还原酶，ER 胆固醇下降再度激活 SREBP，LDLR 增多使血 LDL 下降。
【图待补】slide33-diet-drugs-genes.png — 饮食、药物与基因 幻灯片第 33 页（Cell 综述 Figure 5）：三联图总结饮食（A，人群胆固醇分布与冠心病风险）、药物（B，4S/CARE/LIPID/HPS 四项他汀随机对照试验）与基因（C，终身 PCSK9 LOF 对比 5 年他汀治疗）对 LDL 与冠心病的影响—— LDL 降得越早、越长，保护越大。

5. 课前思考 / 自测

以下前四条来自幻灯片的讨论题与课堂练习（第 11、40 页），第五条依据第 18、33 页内容拟定：
  1. 为什么 LDLR 功能缺失变异导致显性 遗传病？（提示：单倍剂量不足——一份正常拷贝产生的受体数量是否足以维持正常 LDL 清除？）
  1. 为什么他汀降低 LDL 需要有功能的 LDLR？请沿「他汀 → HMG-CoA 还原酶 → ER 胆固醇 → SREBP → LDLR」的通路回答，并解释纯合无效突变 FH 患者对他汀反应差的原因。
  1. 为什么终身 降 LDL 比晚年才开始降 LDL 的保护作用大得多？请用 PCSK9 LOF（LDL 降 15%，事件减约 45%）与他汀 5 年治疗（LDL 降 15%，事件减约 15%）的对比说明。
  1. HC92 家系中 IV-1 与 IV-2 尚年轻、未出现疾病表现：应将他们分类为受累、未受累还是不确定？为什么这一分类对连锁分析的结果（关键区间边界）影响特别大？
  1. 若某人群 PCSK9 无义突变携带者 LDL 平均低 28%、心梗少 88%，这一「自然实验」如何为 PCSK9 抑制剂的研发提供靶点验证？又如何解释该类药物在 LDLR 双拷贝无效突变的纯合 FH 患者中效果有限？

6. 参考材料

  • 主课件：Materials/JC4_Cardiovascular_Disease.pptx（41 页，Wanling Yang, 2026-11-01）
  • Goldstein JL, Brown MS. A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes to Statins. Cell 161:161–172, 2015. doi:10.1016/j.cell.2015.01.036（Materials/LDL_Cell2015_Final_new.pdf）
  • Abifadel M, Varret M, Rabès J-P, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics 34:154–156, 2003. doi:10.1038/ng1161（Materials/ng1161.pdf）
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