PAED7902 Lecture 3 · 精准医学中的大数据与人工智能

预习笔记：精准医学作为数据整合问题；群体基因组数据库与功能约束（GNB1/gnomAD）、TCGA dN/dS 选择分析与驱动突变、DDD 新发突变研究、UK Biobank 罕见变异；AI/ML 分支与临床应用、局限与治理，含课堂录音要点与自测题。

一、本讲信息

  • 课程：PAED7902 Introduction to Genomic Medicine and Precision Health（基因组医学与精准健康导论）
  • 讲次：Lecture 3 — Big Data and AI in Precision Medicine（精准医学中的大数据与人工智能）
  • 主课件：Lecture 3 Big Data and AI in Medicine--Done_20260923_updated.pptx（66 页 slide）
  • 参考资料：随堂题目 Lecture_3_questions_with_answers.docx；课堂录音转写 3 段

二、学习目标（据 slide 2）

  1. 解释为什么精准医学（precision medicine）本质上是数据整合（data integration）问题；
  1. 理解基因组学、多组学（multi-omics）、电子健康档案（Electronic Health Records, EHR）与人群数据如何被整合；
  1. 以批判性视角评估真实的临床人工智能（Artificial Intelligence, AI）应用；
  1. 认识 AI 在医学中的局限、风险与治理挑战。

三、核心内容

1. 为什么精准医学离不开大数据与 AI（slides 3–6）

课件核心命题：精准医学若没有数据整合就会失败，而数据整合若没有 AI 也无法实现（"Precision medicine fails without integration—and integration fails without AI"）。现代医学同时产生基因组与纵向检测、影像、临床记录和人群结局数据，人类无法同时、按概率、跨时间地整合。AI 介入的三个理由：数据规模超出人类认知、信号微弱且分散、医疗决策是概率性而非非黑即白（slide 3，参考 Topol E. High-performance medicine. Nature Medicine, 2019）。
医学大数据的四个特征（slide 4）：高维度（high dimensionality，数百万特征）、异质性（heterogeneity，基因组、化验、影像、文本）、纵向结构（时间维度重要）、人群与个体数据的耦合。主要数据来源：基因组与多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）、多组学与液体活检（liquid biopsy）、电子健康档案、影像与数字病理、可穿戴设备与环境数据、人群生物样本库（population biobank，如 UK Biobank、All of Us）。
为什么个性化医疗需要大数据（slide 6）：（1）检出微小而复杂的效应——单个遗传或分子因素的影响往往很小，需大样本才能准确识别；（2）应对患者异质性——个体在遗传、生活方式、环境上差异很大；（3）降低实验变异——大样本提高可靠性、减少随机噪声；（4）揭示隐藏模式——大规模数据的分析可发现小样本中不可见的关系。一句话总结：真正的个性化医疗需要来自大量人群、跨越多维度（基因组、临床、生活方式）、且每个个体都有足够深度的数据。

2. 案例一：大数据与疾病的遗传成因（slides 7–29）

2.1 群体基因组数据库是"功能约束图谱"
新一代测序技术不仅让全基因组/全外显子组测序变得容易，更重要的是产生了大型序列数据库，帮助区分正常变异与致病变异（slide 8）：一是比较基因组学（comparative genomics），多物种序列比对揭示保守区域，保守通常意味着功能重要；二是人群变异频率数据，致病变异通常极罕见，与患病率比较即可排除大量候选。
人群变异数据记录了自然选择（natural selection）作用于基因组的痕迹（slides 9–12），推理有四个前提：（1）突变持续发生，每代全基因组都有新突变；（2）大多数突变中性或近中性，随时间经遗传漂变（genetic drift）累积；（3）降低适合度（fitness，生存与繁殖能力）的有害突变被选择淘汰，故** 强有害变异预期罕见**；（4）功能重要性造成约束（constraint），关键基因的损害性变异被清除，故** 重要基因的功能变异少于预期**。
由此得出本节关键结论（slide 11）：每人携带约 70 个新发突变（de novo mutation, DNM）、数千个罕见变异和数百万个常见变异；跨数百万个体看，"存活下来的变异告诉我们什么是被容忍的；缺失的变异告诉我们什么是必需的"。因此人群数据库不只是变异目录，而是** 功能约束的图谱**（maps of functional constraint）。gnomAD（slide 13）v4 版本含 730,947 个外显子组与 76,215 个基因组（GRCh38）。
2.2 GNB1 实例：从数据直接读出"这个基因很重要"
GNB1 编码 G 蛋白 β1 亚基。G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是跨膜信号转导的关键通路：胞外配体结合受体后激活胞内侧的 G 蛋白（α、β、γ 三亚基），经第二信使系统将信号传入细胞（slide 14 及课堂讲解）。若 GNB1 对生存至关重要，人群中应观察到功能损害变异的"亏缺"。ExAC/gnomAD 数据（slide 15）：
变异类型
期望值
观察值
解读
同义突变（synonymous）
71.8
74
与期望一致——同义突变不改变蛋白，不被选择清除
错义突变（missense）
147.6
29
远低于期望（z = 4.78）——错义突变被负选择清除
功能缺失突变（Loss of Function, LoF）
15.5
0
完全缺失；LoF 不耐受概率 pLI = 1.00
仅凭健康人群数据、不依赖任何疾病表型，即可推断 GNB1 是不能耐受功能缺失的必需基因（essential gene）。课件原话："Listen to the genome, you can hear its deafening silence"——沉默（变异的缺失）本身就携带功能信息。
2.3 比较基因组学：人与小鼠 GNB1 的 100% 蛋白一致性
人与小鼠的共同祖先约生活在 6500 万年前（slides 20–21）。比对 GNB1：人的 cDNA（complementary DNA，由 mRNA 反转录而来）与小鼠 cDNA 相似但有大量碱基差异；而两者的** 蛋白序列 100% 相同**（slides 17–18）。解释：突变是随机的化学过程，任何改变该蛋白氨基酸序列的突变都损害功能、被淘汰，只有落在遗传密码简并（degenerate）位点（slide 19，尤其密码子第三位）的突变得以保留。这是** 负选择/纯化选择（negative/purifying selection）**的直接证据；课堂讨论还指出，达尔文观察到的主要是表型层面的正选择，而物种间比对展示的是负选择。slide 19 备注另复习了隐性/显性疾病与 X 连锁概念。
2.4 TCGA：在癌症基因组的"噪声"中寻找驱动突变
TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱计划）对多种肿瘤组织做了大规模测序（slides 22–29）。典型癌症基因组含数千个突变（部分上万个），大多数与癌症无关。区分的关键思路：** 群体遗传学中自然选择作用于个体，而癌症中选择作用于细胞**——使细胞增殖更快、逃逸凋亡（apoptosis）、侵袭组织或抵抗治疗的突变会在肿瘤中被富集，即驱动突变（driver mutation）应表现出正选择（positive selection）证据；其余为乘客突变（passenger mutation）。
分析工具是 dN/dS：非同义突变（nonsynonymous，改变氨基酸序列，N）与同义突变（synonymous，不改氨基酸序列，S）数目之比。解读：≈1 符合随机期望（中性）；** 显著大于 1 提示正选择**（癌症驱动基因的典型特征）；小于 1 提示纯化选择。若把所有非同义突变混在一起会丢失信息，需进一步区分（slides 25–26）：
  • ** 截短突变（truncating mutations）：无义（nonsense）、移码（frameshift）、关键剪接位点突变，通常破坏基因功能；其富集提示 肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）**失活，如 TP53、APC、RB1；
  • ** 成簇复发的错义突变**：改变氨基酸但保留蛋白整体结构，常提示** 功能获得（gain-of-function）的原癌基因（oncogene）**，如 KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA。课件表述为"Cancer benefits when the accelerator is stuck on"（癌症受益于油门被卡住的状态）；课堂讲解强调原癌基因并非"坏基因"，正常功能必需但必须受调控，失去调控即致癌。PTEN 与 TP53 是例外，两类突变均富集（slide 27 备注）。
Slide 28 总结"寻找癌症基因"的过滤策略：统计每个基因全部变异 → 只留编码区变异 → 只留非同义变异 → 计算 dN/dS → 区分错义与截短突变。核心洞见：** 驱动突变被识别，不是因为它常见，而是因为它发生的频率高于随机期望**。
Slide 29 布置了课后作业：比对多个物种 TP53 直系同源基因（ortholog）的保守性模式，定位癌症突变热点（hotspot）并分析其特征。

3. 案例二：大数据破解发育障碍的致病新发突变（slides 30–33）

发育障碍（developmental disorder）是高度遗传异质的疾病大类，包含大量不同疾病，单个研究难以入手（slide 30）。Deciphering Developmental Disorders（DDD）研究（Nature 2017;542:433-438，slide 31）分析了 4,293 个发育障碍先证者家庭并联合 3,287 名类似患者数据；发现42% 的先证者携带编码区致病变异的新发突变（pathogenic de novo mutation），估计由此导致的发育障碍患病率约 1/213 至 1/448（随父母年龄变化）。统计方法（slide 32）：用 Fisher 方法合并错义与蛋白截短变异（protein-truncating variant, PTV）新发突变的富集检验，对每个基因比较观察与期望的 PTV 新发突变数，当 PTV 富集 P 值或合并错义 P 值小于 7×10⁻⁷ 时判定该基因显著富集。
Slide 33 复盘"如何找到模式"：数全部变异、只数编码区、只数非同义变异或单看 dN/dS 都不行——正确做法是** 专门寻找致病性新发突变**，因为这里的生物学问题不同："哪些突变在患儿中自发出现的频率高于随机期望？"课堂讲解补充：每个个体只有约 70 个新发突变，搜索空间远小于全基因组；再聚焦致病性（截短、剪接等）新发突变后噪声极低，信号自然显现。

4. 案例三：大规模测序发现罕见病风险变异（slides 34–36）

对 454,787 名 UK Biobank 参与者做外显子组测序（exome sequencing，只测占基因组不足 2% 的编码区），并与 3,994 种表型做关联分析（slide 35 及课件引用的 Nature 2021 论文）。该研究鉴定约 1,200 万个编码变异（含约 100 万个 LoF 变异与 180 万个有害错义变异），报告 564 个全基因组显著关联（P < 2×10⁻¹²），如 SLC9A3R2 与高血压、MAP3K15 与糖尿病、FAM234A 与哮喘。课堂强调：常规 GWAS 效应量（odds ratio）多在 1.2–2 之间，如此大的样本量才能检出** 频率极低但效应量较大**的罕见变异关联——这是大多数 GWAS 统计功效（statistical power）达不到的。

5. 案例四：大数据对复杂疾病的意义（slides 37–42）

以乳腺癌为例（slide 38）：横轴为变异的人群频率、纵轴为相对风险（relative risk）——常见变异频率高但贡献小；ATM、CHEK2 相对罕见、效应中等；BRCA1/BRCA2 极罕见但携带者效应量巨大。课堂录音补充：遗传性癌症易感基因多为肿瘤抑制基因而非原癌基因，老师留作思考题并提示一种机制——DNA 修复基因功能缺失会使体细胞突变累积。
GWAS（Genome-Wide Association Study，全基因组关联研究）的统计功效（slide 39）：病例与对照中等位基因频率分别为 30% 与 27%，同样 3 个百分点的差异，n=100 时 P=0.64，n=10,000 时 P=2.61×10⁻⁶，n=100,000 时 P=5.96×10⁻⁵⁰，n=100 万时 P 值实际为 0——效应量固定时，样本量越大、抽样误差越小、越能检出微小效应。Slide 40（Flannick & Florez, Nat Rev Genet 2016）显示随样本量逐年增大，2 型糖尿病新易感基因不断被发现；课堂讲解以"金字塔"描述：效应量最大的位点最少、最先被发现，样本量增大后才能逐层检出效应更小的位点。
Slide 41 为冠心病（coronary artery disease）的曼哈顿图（Manhattan plot）：每个点代表一个 SNP（single nucleotide polymorphism，单核苷酸多态性），越过显著性线的点提示关联位点——没有任何单一基因能解释全部风险。Slide 42：把大量位点效应累加得到多基因风险评分（PRS），其在人群中近似正态分布，分布右端的少数个体患冠心病风险达普通人的 3–5 倍；精准医学的目标正是识别这些高遗传风险者并给予个体化预防。

6. 多模态数据、AI 分支与医学应用（slides 43–64）

** 个体层面的多层数据**（slides 43–45）：基因组、表观基因组（epigenomics，如 DNA 甲基化、组蛋白修饰）、蛋白组、代谢组、细胞培养与药敏试验、通路分析，以及来自相似/相关个体的参照数据；课堂讲解还提到"数字孪生（digital twin）"概念——利用与某人高度相似的大量他人数据推断其健康信息。** 多模态基础模型（foundation model）**（slide 46）指在超大规模、多样化数据上训练、学习通用模式与表示、可适配多种下游任务的模型；医学中可输入基因组、病理图像、放射影像、临床文本与化验值，输出诊断、预后与治疗选择。
** 精准医学既是大数据的消费者也是生产者**（slides 47–49）：第一阶段（发现）由研究队列产生基因组、多组学、影像与结局数据，生成疾病机制、生物标志物（biomarker）与风险预测模型；第二阶段（真实应用）中每次诊疗都产生新的基因组、EHR、影像、可穿戴、药物反应与纵向结局数据，最大的生物医学数据集将越来越多地由医疗系统产生。** 学习型健康系统（Learning Health System）**（slides 50–51）形成自我强化循环：大数据使能精准医学 → 精准医学产生新数据 → AI 提取知识 → 更好的预防与治疗 → 更多数据。AI 在个体层面（诊断、风险预测、治疗推荐、临床决策支持）与人群层面（疾病亚型划分、新危险因素识别、机制发现、公共卫生预测）两个层级运作；每位患者既是精准医学的接受者，也是医学知识的贡献者。
** 传统生物统计 vs AI/ML**（slide 53）：数十个变量 vs 数百万变量；预设假设 vs 数据驱动发现；结构化表格 vs 影像/文本/基因组；单一模态 vs 多模态整合；人工选择特征 vs 表示学习（representation learning）。"挑战不再是收集数据，而是整合超出人类认知能力的数据。"AI 的分支（slides 54–55）：人工智能（AI）包含机器学习（Machine Learning, ML），ML 又包含深度学习（Deep Learning, DL，多层神经网络）；深度学习分两大分支：** 预测型 AI（Predictive AI）——风险模型、多基因风险评分、影像分类、变异优先级排序； 生成型 AI（Generative AI）**——大语言模型（Large Language Model, LLM，如 GPT、Gemini）、临床文书生成、报告撰写、表型解读。精准医学主要建立在预测型 AI 之上，ChatGPT 热潮来自生成型 AI，两者都重要。LLM 应用与挑战（slide 56）：应用含临床记录摘要、病历表型提取、罕见病诊断支持、文献综合与患者沟通；挑战含幻觉（hallucination）、可解释性（explainability）、隐私与监管。
AI 在医学中是什么、不是什么（slide 57）：预测（prediction，估计风险或结局）≠ 推断（inference，理解关联）≠ 因果（causality，确定干预能否改变结局）。AI 的角色是模式识别、风险估计、患者分层与** 决策支持（而非替代医生）**（slide 64 再度强调；参考 Beam & Kohane, JAMA 2018；Rajkomar et al., NEJM 2019）。
** 三个临床 AI 案例**（slides 58–62）：（1）癌症风险与早筛——cfDNA 片段组学（fragmentomics）与甲基化模式结合的 AI 分类器；CancerSEEK 联合循环肿瘤 DNA（ctDNA）与蛋白标志物做早期检测（Cohen et al., Science 2018）；（2）罕见病诊断——候选变异数以千计、基因型-表型知识不全、诊断周期长，AI 辅助变异优先级排序与表型匹配（HPO, Human Phenotype Ontology）可提升诊断效率（Kim et al., AJHG 2024；Jacobsen et al., Hum Mutat 2022），课件小标题为"AI 通过收窄假设空间来恢复可解释性"；（3）人群风险与预防——输入多基因风险 + EHR，输出心血管疾病分层、糖尿病风险建模、乳腺癌个体化筛查，使预防按风险加权、干预早于生物标志物或症状（Kullo, Nat Rev Genet 2026；Bolli et al., Circulation 2021）。slide 58 另展示心电图 AI 案例：出现左束支传导阻滞（LBBB）、QRS 时限 ≥120 ms、病理性 Q 波、心房颤动或心室起搏心律时，患者更可能存在左室收缩功能障碍。
** 局限、伦理与治理**（slide 63）：偏倚与不公平（bias & inequity）、缺乏因果保证、过度诊断（over-diagnosis）风险、可解释性与性能的权衡、责任与问责。参考文献：Char et al., NEJM 2018；美国 FDA《基于 AI/ML 的医疗器械软件（SaMD）行动计划》（2021）。

四、关键图解

【图待补】slide15-gnb1-exac-constraint.png — ExAC 数据库中 GNB1 的约束性指标 图 1（slide 15）：ExAC/gnomAD 数据库 GNB1 页面。同义突变观察值与期望一致（74 vs 71.8）；错义突变远低于期望（29 vs 147.6，z=4.78）；LoF 期望 15.5 个、实际 0 个（pLI=1.00）。变异的"缺失"直接证明该基因不能耐受功能缺失。
【图待补】slide27-dnds-cancer.png — TCGA 癌症中 dN/dS 选择分析 图 2（slide 27）：基于 TCGA 的正选择分析。A 面板为各癌种中各基因的突变患者比例（TP53、APC、PIK3CA、KRAS 等被标出）；B 面板以错义 dN/dS 为横轴、截短 dN/dS 为纵轴：TP53、PTEN 在截短维度富集（肿瘤抑制基因），KRAS、BRAF、PIK3CA 在错义维度富集（原癌基因）。
【图待补】slide31-ddd-nature2017.png — DDD 研究（Nature 2017）首页 图 3（slide 31）：DDD 研究论文首页：4,293 个家庭联合 3,287 名个体数据，94 个基因在新发突变上显著富集（14 个为新发现），诊断率受患者性别、父母亲缘关系与父母年龄影响。
【图待补】slide35-ukbiobank-exome.png — UK Biobank 45 万人外显子组测序研究 图 4（slide 35）：UK Biobank 454,787 人外显子组研究（Nature 2021）：约 1,200 万编码变异、3,994 种表型、564 个全基因组显著关联（P<2×10⁻¹²），81% 信号在独立队列中重复。
【图待补】slide41-manhattan-cad.png — 冠心病 GWAS 曼哈顿图 图 5（slide 41）：冠心病 GWAS 曼哈顿图。每个点代表一个 SNP，纵轴为显著性；无单一主导基因，直观展示复杂疾病的多基因本质。
【图待补】slide42-prs-distribution.png — 多基因风险评分的人群分布 图 6（slide 42）：标准化 PRS 近似正态分布；分布右端（约 +1.4 至 +2.5 个标准差以外）的少数个体冠心病风险达普通人群 3–5 倍，是精准预防的目标人群。
【图待补】slide54-ai-ml-dl.png — AI、机器学习、深度学习与两大分支的层级关系 图 7（slide 54）：AI ⊃ 机器学习 ⊃ 深度学习的层级树；深度学习再分预测型 AI（风险预测、药物反应、影像分类）与生成型 AI（文本如 ChatGPT、图像、蛋白质与多模态生成）。

五、课前思考 / 自测

以下题目提炼自随堂练习 Lecture_3_questions_with_answers.docx：
  1. 为什么精准医学从根本上是一个"数据整合问题"，而非单纯的测序问题？（要点：需同时整合基因组、多组学、EHR、影像与人群数据，理解个体差异并支持跨模态、纵向、概率性的决策。）
  1. 某新基因在 gnomAD 数十万样本中几乎没有 LoF 变异，提出假说。（要点：强功能约束，LoF 显著降低适合度或致严重疾病，属必需基因。）
  1. 什么是 dN/dS？>1、≈1、<1 各提示什么？（要点：非同义/同义突变数之比；>1 正选择，≈1 中性，<1 纯化选择。）
  1. 某癌症基因富集截短突变而几乎无复发性错义突变，如何归类？（要点：肿瘤抑制基因，癌细胞因该基因功能缺失而获益。）
  1. 某等位基因频率病例 30% vs 对照 27%，为何 100 人研究不显著而 100,000 人显著？（要点：效应量小；样本量增大使统计功效提高、抽样误差减小。）附加计算：500 名患者中 42% 携带致病性编码新发突变，预期多少携带？（210 人。）

六、课堂要点补充（来源：课堂录音转写）

  • 样本量与研究"角度"：老师强调 "sample size is always your friend"——大样本是噪声中找信号的第一保障；同时要选对切入角度（如发育障碍研究聚焦致病性新发突变）。患者间既高度不同又存在共性，"共性是信号，异质性是噪声"（录音 1）。
  • TP53 与 PTEN 的特殊性：两者在错义与截短两类突变上都富集，老师建议读原文弄清原因（录音 1）。
  • ** 今日医疗 vs 未来医疗**：今天的医疗是发作性（episodic）的——生病才就医；未来将定期采集纵向数据、在健康时识别风险，如高危人群用液体活检、低剂量 CT（吸烟者每两年一次）在可手术窗口期内早筛；可穿戴设备的连续监测数据将与遗传及 EHR 数据整合（录音 1、2）。
  • UK Biobank 罕见变异：以效应量为纵轴、人群频率为横轴，超大样本可检出频率约 1/100,000 但效应量大的罕见变异——普通规模 GWAS 无法企及（录音 2）。
  • ** 癌症易感基因为何多为肿瘤抑制基因**：老师留作思考题，提示 DNA 修复基因功能缺失会使体细胞突变累积（录音 2）。
  • AI 部分的处理：本次课堂讲到"大型表型数据库"后即进入课程公告，slide 53–64 的 AI/ML 与临床案例内容未逐页展开，老师表示部分留待后续（录音 2 末尾）。
  • ** 课程安排**：9 月 26 日停课（中秋）；10 月 3 日 Prof David Shih 讲 Precision Oncology；次日晚 8 点 Zoom journal club（录像上传 Moodle）。老师强调读原始论文，建议毕业前精读约 50 篇（slide 65 及录音 2）。
  • 录音 3 为课程行政内容（导师与 capstone 安排），无本讲学术内容，未纳入正文。

七、参考材料

  • 主课件：Materials/Lecture 3 Big Data and AI in Medicine--Done_20260923_updated.pptx（66 页）
  • 随堂练习：Materials/Lecture_3_questions_with_answers.docx（及 without answers 版）
  • 课堂录音转写：Recordings/PAED7902-0919-1.txt、PAED7902-0919-2.txt、PAED7902-0919-3.txt
  • 课件引用的关键文献与资源：Topol E. Nature Medicine 2019；DDD Study. Nature 2017;542:433-438（PMID 28135719）；Backman et al. Nature 2021（UK Biobank 外显子组）；Flannick & Florez. Nat Rev Genet 2016;17:535-549；Cohen et al. CancerSEEK. Science 2018；Heitzer et al. Nat Rev Genet 2019；Kim et al. AJHG 2024;111:2190-2202；Jacobsen et al. Hum Mutat 2022；Kullo. Nat Rev Genet 2026；Bolli et al. Circulation 2021;143:1452-1454；Beam & Kohane. JAMA 2018；Rajkomar et al. NEJM 2019；Char et al. NEJM 2018;378:981-983；FDA AI/ML-Based SaMD Action Plan 2021；gnomAD（gnomad.broadinstitute.org）；TCGA
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